Брадикинин

Брадикинин – это пептидный гормон и тканевый медиатор, относящийся к семейству кининов. Он является ключевым компонентом калликреин-кининовой системы и играет важнейшую роль в регуляции сосудистого тонуса, проницаемости сосудов, воспалении и болевой чувствительности. Название «брадикинин» происходит от греческих слов «bradys» (медленный) и «kinesis» (движение), что отражает его способность вызывать медленное сокращение гладкой мускулатуры.

Основные функции и механизм действия

Брадикинин образуется из неактивного предшественника – высокомолекулярного кининогена – под действием фермента калликреина. Этот каскад активируется при повреждении тканей, воспалении, изменении pH, а также при контакте крови с чужеродными поверхностями (например, при активации фактора XII свертывания, фактора Хагемана). Действие брадикинина реализуется через два типа рецепторов – B1 и B2.

• Вазодилатация (расширение сосудов): брадикинин – один из самых мощных эндогенных вазодилататоров. Он действует на эндотелий сосудов, стимулируя выработку оксида азота (NO), простациклина и эндотелиального фактора гиперполяризации. Это приводит к расслаблению гладкой мускулатуры сосудов, снижению артериального давления и увеличению локального кровотока.
• Повышение проницаемости сосудов: брадикинин вызывает сокращение эндотелиальных клеток и образование промежутков между ними, что увеличивает проницаемость сосудистой стенки. Это способствует выходу жидкости и белков плазмы в ткани, что проявляется отеком (особенно характерно для ангионевротического отека).
• Медиатор боли: брадикинин непосредственно активирует болевые рецепторы (ноцицепторы) и сенсибилизирует их к другим медиаторам боли (простагландинам, гистамину, серотонину). Он вызывает жгучую боль при воспалении, травме, ожоге.
• Сокращение гладкой мускулатуры: брадикинин вызывает медленное сокращение гладких мышц бронхов, кишечника, матки. Это может играть роль в патогенезе бронхоспазма.
• Участие в воспалении: стимулирует высвобождение провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-6) из макрофагов и других клеток, привлекает лейкоциты в очаг воспаления.
• Регуляция свертывания крови: активирует фактор XII (Хагемана), запуская внутренний путь свертывания и фибринолиза (через активацию тканевого активатора плазминогена).
• Роль в репродукции: участвует в регуляции овуляции, имплантации эмбриона, сперматогенезе.
• Регуляция артериального давления: системная вазодилатация под действием брадикинина способствует снижению артериального давления, что частично объясняет эффекты ингибиторов АПФ (которые замедляют разрушение брадикинина).

Интересный факт: Брадикинин был открыт в 1948 году бразильским физиологом Маурисио Роша-э-Сильвой. Он заметил, что при добавлении яда бразильской змеи (жарараки) к плазме крови образуется вещество, вызывающее медленное сокращение изолированной кишки. Это вещество он назвал брадикинином. Позже выяснилось, что яд змеи активирует калликреин, который и производит брадикинин из кининогена. Сегодня мы знаем, что ингибиторы АПФ, широко применяемые при гипертонии, действуют не только путем подавления образования ангиотензина II, но и путем замедления разрушения брадикинина, что усиливает их сосудорасширяющий эффект. Именно накопление брадикинина вызывает сухой кашель – частый побочный эффект ингибиторов АПФ.

Нормальные показатели и их клиническое значение

Брадикинин крайне нестабилен в крови – его период полураспада составляет всего несколько секунд из-за быстрого разрушения ферментами (кининазами), к которым относится и ангиотензин-превращающий фермент (АПФ). Поэтому прямое определение брадикинина в рутинной клинической практике практически не проводится. Исследование возможно только в специализированных лабораториях с использованием сложных методов забора и стабилизации крови.

В клинической практике диагноз заболеваний, связанных с брадикинином, чаще ставится на основании клинической картины, семейного анамнеза и измерения уровня других компонентов калликреин-кининовой системы (ингибитора C1-эстеразы, C4 компонента комплемента).

Последствия отклонения от нормальных значений

Из-за быстрого разрушения брадикинина его стойкое повышение в крови наблюдается редко и связано либо с генетическими дефектами, либо с блокадой ферментов, его разрушающих. Локальное повышение брадикинина в тканях играет ключевую роль в воспалении.

1. Повышенный уровень брадикинина (системно или локально):
   • Наследственный ангионевротический отек (НАО): классическое заболевание, связанное с брадикинином. В большинстве случаев обусловлено дефицитом или дисфункцией ингибитора C1-эстеразы (белка, контролирующего активацию калликреина). При отсутствии контроля происходит избыточная активация калликреина и лавинообразное образование брадикинина. Брадикинин резко повышает проницаемость сосудов, вызывая рецидивирующие отеки кожи, слизистых оболочек, ЖКТ и дыхательных путей. Отеки гортани могут быть смертельно опасны.
   • Прием ингибиторов АПФ: эти препараты блокируют фермент, разрушающий брадикинин (АПФ является основной кининазой). У части пациентов (особенно у женщин и представителей азиатской расы) это приводит к накоплению брадикинина и развитию ангионевротического отека как побочного эффекта. Отек может возникнуть в любое время – от первых дней до нескольких лет приема.
   • Воспалительные заболевания: при сепсисе, панкреатите, артрите, аллергических реакциях локальная активация калликреин-кининовой системы приводит к повышению брадикинина в очаге, что усиливает воспаление, боль и отек.
   • Анафилаксия: при тяжелых аллергических реакциях активируется множество медиаторов, включая брадикинин, что способствует падению давления и отекам.
2. Пониженный уровень брадикинина: клинически значимого системного снижения не описано. Дефицит брадикинина может быть связан с генетическими дефектами калликреина или кининогена, но это крайне редкие состояния.

Связь с аутоиммунными заболеваниями

Доказанная и важная связь. Хотя сам брадикинин редко становится прямой мишенью аутоиммунной атаки, он играет важную роль в патогенезе некоторых аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний, а также является ключевым медиатором в редком, но жизнеугрожающем состоянии – наследственном ангионевротическом отеке (который имеет аутоиммунные и генетические формы).

• Приобретенный ангионевротический отек (ПАО): в отличие от наследственной формы, ПАО развивается у взрослых и часто ассоциирован с аутоиммунными и лимфопролиферативными заболеваниями. При ПАО образуются аутоантитела к ингибитору C1-эстеразы или самому C1-эстеразе, что приводит к его истощению и неконтролируемой активации брадикинина. Ассоциированные заболевания: системная красная волчанка (СКВ), дерматомиозит, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, неходжкинские лимфомы, моноклональные гаммапатии.
• Системная красная волчанка (СКВ): у пациентов с СКВ может наблюдаться активация калликреин-кининовой системы. Аутоантитела, характерные для СКВ, могут активировать фактор XII (Хагемана), запуская каскад образования брадикинина. Это может вносить вклад в васкулит, поражение почек и другие проявления болезни.
• Ревматоидный артрит (РА): в синовиальной жидкости пациентов с РА обнаруживается повышенная активность калликреина и повышенный уровень брадикинина. Брадикинин стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов и простагландинов в суставе, усиливая воспаление и боль. Он также способствует деградации хряща.
• Системная склеродермия: при склеродермии поражаются сосуды, и дисрегуляция кининовой системы может играть роль в вазоспастических кризах (синдроме Рейно) и фиброзе.
• Аутоиммунные заболевания с ангионевротическим отеком: у пациентов с СКВ, ревматоидным артритом, тиреоидитом Хашимото описаны случаи приобретенного ангионевротического отека, связанного с брадикинином, на фоне аутоиммунного процесса.

Кремы нового поколения
от аутоиммунных заболеваний

ПсоНикан

Крем от псориаза

ВитЦиферол

Крем от витилиго

ЭкзеПримул

Крем от экземы

Показания для назначения исследования (компонентов системы)

Прямое определение брадикинина проводится крайне редко. В клинической практике исследуют другие компоненты калликреин-кининовой системы при подозрении на ангионевротический отек.

• Диагностика наследственного ангионевротического отека (НАО) и приобретенного ангионевротического отека (ПАО). Исследуют: C1-ингибитор (количественно и функционально), C4 компонент комплемента, аутоантитела к C1-ингибитору.
• Дифференциальная диагностика рецидивирующих отеков (отличие от аллергических отеков, идиопатических отеков).
• Обследование пациентов с ангионевротическим отеком на фоне приема ингибиторов АПФ.
• Научные исследования в области воспаления, боли, сепсиса, панкреатита.
• Оценка активности калликреин-кининовой системы при некоторых аутоиммунных заболеваниях (в исследовательских целях).

Подготовка к сдаче анализа

Если по специальным показаниям назначается определение компонентов калликреин-кининовой системы (C1-ингибитор, C4), требуется стандартная подготовка.

1. Время сдачи: утром, натощак.
2. Голодание: 8-12 часов, можно пить воду.
3. Исключение нагрузок: за 24 часа избегать интенсивных физических нагрузок, стрессов, алкоголя.
4. Отмена лекарств: по согласованию с врачом. Прием ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина, эстрогенов может влиять на уровень кининов и ингибитора C1. Если анализ проводится для диагностики НАО, врач должен знать о принимаемых препаратах.
5. Для прямого определения брадикинина (исследовательские цели): требуется забор крови в специальные охлажденные пробирки с ингибиторами протеаз, немедленное центрифугирование при 4°C и заморозка. Это возможно только в условиях специализированной лаборатории.

Как повысить уровень брадикинина

Целенаправленное повышение брадикинина не является терапевтической задачей. Однако некоторые препараты и состояния вызывают его повышение как побочный эффект или часть механизма действия.

• Ингибиторы АПФ: эти препараты блокируют разрушение брадикинина, повышая его уровень. Это усиливает их гипотензивный эффект, но может вызывать кашель и ангионевротический отек.
• Активаторы калликреина: в некоторых экспериментальных исследованиях используются для стимуляции кининовой системы, но в клинической практике не применяются.
• Воспаление и повреждение тканей: естественные факторы, активирующие калликреин-кининовую систему и повышающие локальную концентрацию брадикинина.

Как понизить уровень брадикинина или блокировать его действие

Снижение эффектов брадикинина – ключевая задача при лечении наследственного ангионевротического отека и других состояний, связанных с его избытком. Существуют препараты, блокирующие образование или действие брадикинина.

• Ингибитор C1-эстеразы (концентрат): препарат выбора для лечения и профилактики приступов наследственного ангионевротического отека (НАО). Введение концентрата C1-ингибитора (полученного из донорской плазмы или рекомбинантного) восполняет дефицит белка, останавливая неконтролируемую активацию калликреина и образование брадикинина. Применяется внутривенно или подкожно.
• Икатибант (антагонист B2-рецепторов брадикинина): препарат, который блокирует рецепторы брадикинина, не давая ему реализовать свои эффекты. Вводится подкожно при острых приступах НАО.
• Экаллантид (ингибитор калликреина): ингибирует плазменный калликреин, предотвращая образование брадикинина. Применяется подкожно для профилактики приступов НАО.
• Даназол и другие андрогены: стимулируют выработку собственного C1-ингибитора в печени (эффективны при НАО, но имеют много побочных эффектов).
• Транексамовая кислота (антифибринолитик): иногда используется при НАО, так как подавляет активацию плазмина, который может активировать калликреин. Эффективность ниже, чем у специфических препаратов.
• Отмена ингибиторов АПФ: при развитии ангионевротического отека на фоне приема этих препаратов необходима их немедленная отмена и перевод на препараты других групп (сартаны, блокаторы кальциевых каналов и др.).

Брадикинин – мощный, но опасный медиатор. Его локальное действие необходимо для воспаления и защиты, но системный избыток (при наследственном ангионевротическом отеке или приеме ингибиторов АПФ) может быть смертельно опасен из-за отека гортани. Если у вас или ваших близких возникают повторяющиеся отеки лица, губ, языка, гортани, особенно без крапивницы и зуда (в отличие от аллергии), необходимо срочное обследование у аллерголога-иммунолога для исключения брадикинин-опосредованного отека. Современная медицина имеет эффективные препараты для купирования и профилактики таких состояний, но их должен назначать специалист.